נגיף הפפילומה האנושי

נגיף הפפילומה האנושי זוהה לראשונה ב 1930, אך רק ב 1976 וירולוג גרמני בשם Harald zur Hawsen הוכיח שנגיף הפפילומה האנושי (HPV) גורם לסרטן צוואר הרחם, הוא גם זיהה את הזנים 16 ו- 18 ולבסוף זכה על כך בפרס נובל (1).
למעלה מ 100 זנים של HPV נמצאו עד כה.
נגיף ה HPV גורם למחלת המין [STD] השכיחה ביותר בעולם – שכיחות עולמית של 11.7% (2,3).
כל הזנים הם בעלי פוטנציאל לגרימת ממאירות, אך כמחציתם הם בעלי פוטנציאל בסיכון גבוה לגרום לממאירות  (HIGH RISK GROUP)   והשאר – בעלי פוטנציאל נמוך (LOW RISK GROUP)  לגרימת ממאירות.
בקבוצת הסיכון הגבוה לגרימת ממאירות [זנים אונקוגנים]  באברים שונים – הנפוצים ביותר הם זנים: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ו 82 (4).
ב 10-15% מהמקרים נמצאים באותו אדם מספר זנים גם יחד.
לנגיף תפוצה כלל עולמית, ורוב הציבור נחשף אליו במשך החיים. ברוב המקרים מערכת החיסון מרחיקה את הנגיף מהגוף, אך לעיתים הוא נשאר ברקמות ובחלק מהמקרים עלול להתפתח סרטן צוואר הרחם, או סרטן הפה, הפין ופי הטבעת  (5).

אפידמיולוגיה

זוהי מחלת המין השכיחה ביותר בעולם (6).
בארה"ב לבדה נדבקים כל שנה 14.1 מיליון בני אדם(7)

נגיפי ה HPV גורמים לשלושה מצבים קליניים: קונדילומה, מצב טרום סרטני ומצב סרטני.

מבין שלושת מצבי המחלה הנ"ל, הקונדילומה שכיחה פי מאות מונים מהמצב הממאיר או הטרום ממאיר.

לגבי נוכחות HPV בצוואר הרחם של נשים נמצא שהשיא הוא בגילאי ה20 (כ- 15%) ולאחר מכן נצפית ירידה עד עליה נוספת (5%) בסביבות גיל 40.
אצל גברים אין שיא נוכחות של HPV בגיל כלשהו והשכיחות די קבועה סביב 3-6% מהאוכלוסיה בגילאי 18-44 שנים (8)

בגברים מבוגרים יותר השכיחות היא נמוכה יותר.
בגברים המקיימים יחסי מין עם גברים, שכיחות הזיהום בHPV   בפין ובפי הטבעת עומדת על 50-60% ושכיחות הזנים המסרטנים היא כ 20-30% .

לרוב זיהום ב HPV אינו גורם לסרטן אך זיהומי HPV חוזרים הם הגורמים להתפתחות סרטן באברי המין (9). 
בארצות לא מפותחות סרטן צואר הרחם, בנגרם ע"י נגיפי הפפילומה האנושי הוא גורם המוות מספר 1 בנשים, בארצות מפותחות הוא גורם מספר 3-4 (10).
זנים לא מסרטנים של הנגיף עלולים לגרום למצב סרטני באזור אברי המין.

זיהום HPV בפה או בגרון פחות נפוץ בהשוואה לדרכי המין, אך נתונים עדכניים מצביעים על כך שסרטן הפה הקשור לנגיף זה הוא השכיח ביותר בארה"ב אף יותר מסרטן צוואר הרחם. גברים לוקים בו פי ארבעה יותר מנשים. שיעור זה עלה בשנים האחרונות מסיבות לא ידועות, אך מייחסים זאת בעיקר למין אוראלי (11).

מחלת HPV וסרטן הפות והנרתיק

בנשים עם סרטן הפות או הנרתיק נמצאה שכיחות של 65% של זיהום בנגיפי HPV (12).

מחלת HPV  וסרטן צואר הרחם

בנשים עם סרטן צוואר הרחם נמצאה שכיחות של 70% של זנים 16 ו 18 (13).
בנשים שנושאות נגיפי HPV מזנים 16 ו 18, ואשר משטחי צואר הרחם [משטחי פאפ] שלהן תקינים, עדיין נותרות בסיכון גבוה לפתח סרטן צואר הרחם (14).

מחלת HPV  וסרטן הפין

בגברים עם סרטן הפין נמצאה שכיחות של 35% של זיהום בנגיפי HPV  (15).

מחלת HPV וסרטן פי הטבעת

בגברים ובנשים עם סרטן פי הטבעת נמצאה שכיחות של 90% של זיהום בנגיפי HPV  ולרוב ע"י זנים 16 ו-18  (12, 16-18).

בשנים האחרונות נצפית ירידה בגיל החולים במחלה זאת ולא נדיר למצוא ביניהם גברים ונשים בגילאי 30 ו-40

  • זן 16 נמצא בכ 84% ממקרי סרטן וטרום סרטן בפי הטבעת.
  • זן 18 נמצא בכ 8-14% ממקרי סרטן וטרום סרטן בפי הטבעת.
  • שאר הזנים המסרטנים גורמים לכ-10% ממקרי סרטן וטרום סרטן של פי הטבעת.

במחקר משנת 2003 נמצא שבקרב למעלה מ 40% מהנשים סביב גיל 40, נמצאו נגיפי HPV בפי הטבעת ול- 50% מהן היו נגיפים מקבוצת הסיכון הגבוהה. אצל כ 50% מהנשים נמצא גם זיהום בנגיפי הפפילומה האנושי באיברי המין.
שכיחות סרטן פי הטבעת נמצאת בעליה מתמדת והוא מהווה כיום כ- 9% ממקרי הסרטן במערכת העיכול התחתונה, כאשר כל שנה נצפית עליה של 2% בנשים ובגברים.
בין השנים 1975-2007 היתה הכפלה של שכיחות סרטן פי הטבעת.
בקרב גברים המקיימים יחסי מין עם גברים שכיחות סרטן פי טבעת, גבוהה משמעותית מאשר בקרב גברים הטרוסקסואלים, והיא כפולה בגברים שהם גם נשאי HIV או באלה הסובלים מירידה בתפקוד מערכת החיסון.
נמצא במחקר שבקרב גברים הטרוסקסואלים, הסובלים ממחלת HPV באברי המין, אצל 13% נמצא זיהום בנגיף הפפילומה האנושי בתוך התעלה האנלית ואצל 12% -זיהום סביב פי הטבעת , סה"כ שכיחות של 25% באזור זה בגברים הטרוסקסואלים, שלא קיימו יחסי מין אנאליים. נראה שמדובר בהדבקה עצמית.
לאור זאת חשוב לקחת משטחי פאפ מפי הטבעת מגברים ומנשים הלוקים בזיהום בנגיף הפפילומה האנושי  באיזור זה (19).

מחלת HPV בדרכי נשימה עליונות, בחלל הפה, בלוע ובושט

זיהום בנגיף הפפילומה האנושי יכול לפגוע גם בדרכי הנשימה העליונות ובחלל הלוע והפה ולגרום לקונדילומה, טרום סרטן וסרטן באברים אלו.
בעבר ממאירות באברים אלו היתה שכיחה בקרב אנשים מבוגרים, בעיקר בגברים, מעשנים ושתייני אלכוהול, משכבה סוציואקונומית נמוכה, בעלי תזונה ירודה ולכן גם סכויי ההחלמה שלהם היו נמוכים.
כיום, בשל השכיחות העולה של נגיף ה HPV , הפרופיל של הלוקים במחלת HPV עד סרטן משתנה. הגורם העיקרי לסרטן דרכי הנשימה העליונות חלל הפה והלוע הוא נגיף ה HPV.
לאור זאת השתנו המאפיינים של הלוקים בסרטן באברים אלו: כיום מדובר באנשים צעירים יחסית, בנשים, שאצלן השכיחות היא פי 3 מאשר גברים, באנשים עם מצב סוציואקונומי גבוה ובכאלו המקיימים יחסי מין אוראליים.

עם זאת יש נתון לטובה – סיכויי החלמה מממאירות באברים אלו טובה כיום מאשר היתה בעבר.
הזן השכיח ביותר הגורם לממאירות באברים אלו הוא אותו הזן הנפוץ בקרב הלוקים בסרטן בצוואר הרחם ובפי הטבעת – זן HPV מספר 16.
במחקר שבדק שכיחות נגיפי HPV  בקרב חולי סרטן הפה והלוע נמצא שהשכיחות עלתה מ-16% בשנת 1980 ל- 72% בשנת 2000, מה שמסביר עליה של למעלה מפי 4 בשכיחות סרטן זה ב – 20  השנים האחרונות (20).

במחקר אחר נמצא שהמצאות זן 16 של HPV בחלל הפה והלוע מגדילה פי 2 – 22 את הסיכון ללקות בסרטן חלל הפה, הלוע וקנה הנשימה. הסיבה לכך, לפי החוקרים, היא עליה בשכיחות של יחסי מין אוראליים. בנוסף נמצא שגם זנים  6 ו 11  של HPV קשורים בהעלאת הסיכון לממאירות באברים אלו (21)

לאור הממצאים מעריכים החוקרים ששכיחות סרטן חלל הפה והלוע בגברים בשנת 2020  תהיה גבוהה יותר מאשר שכיחות סרטן צוואר הרחם בנשים, לא רק בגלל העליה בנפיצות נגיפי ה HPV  בגדול ולא רק בגלל העליה ביחסי מין אוראליים, הירידה בגיל יחסי המין והעליה במספר בני ובנות הזוג  אלא בעיקר בשל הירידה בשכיחות סרטן צוואר הרחם בזכות תוכניות סקירה מוצלחות הכוללות משטחי פאפ ובדיקות HPV PCR.
זיהום בנגיפי HPV מלווה בעליה של פי 3 בסיכון לסרטן הוושט (22).

מחלת HPV בצינור השתן

נגיפי ה HPV נמצאו גם בפיית השופכה וגם פנימה יותר ועלולים לגרום גם שם לגדולים שפירים (קונדילומה) וגם למצבים טרום סרטניים וסרטניים (23, 24).

מחלת HPV  בלחמיות העינים

הזנים השכיחים ביותר לגרום לפפילומה או לסרטן בלחמיות העינים הם 6, 11 ו 16 (25).

ההדבקה בנגיף הפפילומה האנושי

כל נגיפי HPV מדבקים במגע מיני – גניטלי, אנאלי או אוראלי, ועלולים לגרום לגדולים שפירים – קונדילומה ולסרטן ולטרום סרטן, כולל הזנים בסיכון הנמוך (Low Risk).

משך התקופה הלטנטית (הזמן שחולף בין מועד ההדבקה בנגיף לבין הופעת גידול) יכול לנוע מחודש ימים ועד למספר שנים (26).

במחקר ) 27 ) מצאו שגידולי קונדילומה  יכולים להופיע כ 3 חודשים אחרי ההדבקה.

באופן נדיר אישה בהריון עם HPV באברי המין יכולה להעביר את ה HPV לתינוקה בזמן הלידה. במקרים אלו הילוד יכול לפתח פפילומטוזיס נשימתית חוזרת  (Recurrent Respiratory Papillomatosis (RRP) ) (28, 29).

הזנים השכיחים ביותר הגורמים ל RRP הם 6 ו 11 (25)

בני אדם עלולים להדביק אחרים במשך כל הזמן שנגיפי HPV נמצאים בעור ובריריות שלהם.

הסיכון להדבקה בנגיף HPV הוא 50-60% בכל מגע מיני (אוראלי, אנאלי או גניטלי) (30).

לכל אדם, אי פעם במהלך חייו, יש סיכון להדבק, בשיעור של 80% , וכנראה שאלו עם מערכת חיסונית לקויה לא יצליחו לחסל את הנגיפים, שיגרמו אצלם בהמשך למחלת נגיף הפפילומה האנושי שתתבטא בקונדילומה, במצב טרום סרטני או סרטני (31).

ההדבקה בנגיפי ה HPV  מבני זוג נשאי הנגיף, מתרחשת לרוב זמן קצר אחרי תחילת יחסי המין, ויכולה להתרחש בכל הגילאים, בגברים ובנשים.

הגילאים השכיחים ביותר להופעת גדולי הקונדילומה הם 17-33 שנים כששיא השכיחות הוא בגילאי 20-24 שנים.

בקרב סטודנטיות נעשה מחקר (32) שמצא שתוך כדי 5 השנים הראשונות מאז תחילת יחסי מין חציין נדבקו ב HPV.

שכיחות המצאות הנגיף  גבוהה בגילאים הצעירים. הנגיף נמצא אצל שליש מבני ובנות גילאי העשרים. מעל לגילאי ה 30 שכיחות המצאות הנגיף הוא 10% (33).

נמצא שכ 2/3 מבעלי גידולי הקונדילומה פיתחו את הגידולים תוך 3 חודשים מאז ההדבקה.

בנוסף להדבקה בין בני אדם עלולה להתרחש הדבקה גם במגע עם מכשירים וחפצים מזוהמים ב HPV כמו מגבות, ויברטורים, תחתונים, ולגבי גברים – גם קדמת מושב האסלה.

לאחרונה מתפרסמים מאמרים הדנים בנושא של הדבקה ב HPV ובשאר אורגניזמים לאחר שימוש במתמרי אולטרהסאונד וגינלים. למרות שעוטפים אותם בקונדום (34-37), ולאחר שימוש במכשירים להסרת שיער באיזורים הגניטלים והפריאנליים, מכשירים שלא עברו חיטוי כראוי.

ההדבקה בצינור השתן יכולה להתרחש לא רק בשל יחסי מין אלא גם אחרי טיפול בשופכה באמצעות מכשור רפואי. (38)

השימוש בחפצים ובמכשירים הנ"ל אפשרי רק לאחר שמרתיחים במים ב 100 מעלות, או בעיקור בגז או בקיטור או באמצעות תמיסה בעלת יכולת חיסול של נגיפים.

אלכוהול ומגבונים לא מחטאים כנגד נגיפי HPV.

בשורה מנחמת היא שמערכת החיסון שלנו מחסלת את הנגיף בכ- 70% מהמקרים בתוך שנה ובכ 90% – תוך שנתיים.

 

סיבות וגורמים

זני ה HPV שאחראים ל90% מגדולי הקונדילומה הם זנים  6 ו 11 אבל 60 זנים נוספים של HPV מקבוצת הסיכון הגבוה – High Risk   יכולים לגרום גם הם לגידולי הקונדילומה.

גורמי סיכון להדבקות ב HPV:  

  • רבוי בני זוג מיניים
  • מתח ולחץ נפשי
  • עישון
  • מצבים, מחלות ותכשירים המדכאים את פעילות מערכת החיסון
  • אמצעי מניעה הורמונליים
  • גיל מוקדם של תחילת יחסי מין
  • מחלת הכלמידיה טרכומטיס

פתופיזיולוגיה

נגיפי ה HPV חודרים לתאים הבזליים באפידרמיס דרך סדקים וחתכים זעירים שמתרחשים לעיתים קרובות בזמן יחסי מין.

אחרי שהתאים הבסיסיים באפידרמיס מזדהמים הנגיפים מתרבים. לנגיפי הפפילומה האנושית אין נטיה להרוס את תאי הגוף ולכן התאים נשארים שלמים ולא משתחררים מהם ציטוקינים, חומרים הגורמים להתעוררות תגובה חיסונית.  בהעדר תגובה חיסונית הגוף אינו משמיד את נגיפי ה HPV.

המשמעות היא שהנגיפים יכולים לשרוד ברקמה, אפילו מספר שנים ללא סימני זיהום. הם מייצרים שם את התאים האופייניים לקונדילומה – הקוילוציטים (39, 44-47).

מצב זה מאפשר זיהומים מתמידים שהם הגורם להתפתחות נגעים טרום-סרטניים וסרטניים (48).

אצל גברים – שכיחות המצאות גדולי קונדילומה גבוהה יותר מבנשים אבל שכיחות נשאות הנגיפים גבוהה יותר אצל נשים.

הגידול השפיר – קונדילומה יכול להופיע כבר חודש לאחר החשיפה לנגיף ואילו לגדולים הטרום סרטניים והסרטניים לוקח להתפתח 20 ו 30 שנה. (49).

בגברים האברים הנפגעים בעיקר הם הפין ושק האשכים, ובנשים – צוואר רחם ונרתיק.

האיברים הנפגעים בגברים ובנשים הם: חלל הפה והלוע, אף ולחמית העינים, אברי המין, מפשעות, פי-טבעת, חיץ בין נקבים (פרינאום), צינור השופכה, תעלה אנלית, איזור פריאנלי, ובילודים בעיקר – לרינקס וקנה הנשימה. (50).

יש דעות סותרות לגבי נוכחות נגיפי HPV באיזורי גוף אחרים. דווח על נוכחות זן 6 של נגיף הפפילומה האנושי באברים נוספים כמו בידיים וברגליים. (40)

כאשר מגיעים ילדים עם גדולי קונדילומה יש לחשוד בראש ובראשונה בניצול מיני (51) אם כי יתכנו מקורות הדבקה אחרים כמו הדבקה בזמן הלידה, תוך כדי מעבר בנרתיק מזוהם בנגיפי HPV .

אצל טרנסג'נדרים שעברו ניתוח להתקנת נרתיק חדש עלולים להתפתח הן גדולי קונדילומה והן גדולים טרום סרטניים וסרטניים בנרתיק (52).

 חדירת הנגיפים לעור ולריריות היא שטחית – עומק 0.8-1.5 מ"מ   והם אינם מגיעים אל כלי הדם, שנמצאים עמוק יותר. לכן הבדיקה לזיהוי ה DNA של הנגיפים, בעבודה השגרתית שלנו, נעשית   בדגימה שטחית, הנלקחת במטוש מפני העור או הריריות, ולא בבדיקת דם.

כפי שקורה עם זיהומים נגיפיים אחרים, מערכת החיסון היא זאת שמחסלת את הנגיפים אבל במקרה של נגיפי ה HPV מדובר גם על מערכת חיסון מרכזית וגם על מערכות חיסון מקומיות.
לכן יתכן מצב שמערכת החיסון המקומית של צואר הרחם תחסל שם את נגיפי ה HPV אבל לא תחסל אותם בפי הטבעת ומשם תיתכן הדבקות מחודשת של צואר הרחם, לדוגמא.
לאור זאת חשוב לבדוק נוכחות נגיפי HPV בכל האברים והאזורים בהם הם יכולים להימצא ולא רק באיזור בו היתה המחלה.

במחקר נמצא שהסיכון לסרטן צוואר הרחם בקרב נשים שנחשפו לעישון פסיבי היה גבוה ב 70% לעומת נשים שלא נחשפו לעישון פסיבי (53).
במחקר נמצא שבקרב נשים עם מצב טרום סרטני בדרגת חומרה גבוהה [CIN2-3] התזונה השכיחה יותר כללה כמות גבוהה של בשר אדום ובשר מעובד, מטבלים, ציפס וחטיפים וצריכה נמוכה של שמן זית, ירקות, קטניות, פירות ואגוזים, דגנים ודגים. דפוס אכילה זה גרם לעליה ב 77-97% בהדבקות בנגיפי HPV מהזנים שבקבוצת הסיכון הגבוה (54).
במחקר (55) נמצא קשר בין דלקות חוזרות בפה לבין המצאות בפה של נגיף HPV וכן נמצא קשר בין דלקות חוזרות בפה לבין התפתחות ממאירות בחלל הפה והלוע .

אבחנה

  • לפנות לרופא מיומן ספציפית במחלה זאת
  • אחרי אבחון של מחלת HPV, שפירה או טרום ממאירה או ממאירה יש לעשות את הפעולות הבאות:
  • קולפוסקופיה לחלל הפה, ללוע לעינים ולאף, לכל אברי המין, לפרינאום, לפי-הטבעת וסביבתו ולפיית השופכה.
  • לקיחת ביופסיה לקביעת סוג הגידול ודרגת חומרתו
  • מיאטוסקופיה – בחינת פי השופכה באמצעות קולפוסקופ
  • אנוסקופיה- בחינת התעלה האנלית עד לעומק 10 ס"מ, לפי הצורך.
  • משטח פאפ– מצוואר הרחם ואם המחלה בפי הטבעת אזי משטח גם מפי הטבעת, בגברים ובנשים.
  • בדיקת PCR ל- HPV

אין בדיקת דם ואין בדיקת תרבית. את הנגיף מזהים באמצעות בדיקת  . DNA

דגימות ה DNA נלקחות באמצעות מטוש מהעור ומהריריות של אברי המין, המפשעות, הפרינאום, פי הטבעת, פי השופכה, הפה והלוע – כל האזורים העלולים לשאת את הנגיפים.

בדיקת ה DNA מזהה את כל זני ה HPV הניתנים לזיהוי כיום, הן מקבוצת הסיכון הנמוך והן מקבוצת הסיכון הגבוה. (56)

במערכות ציבוריות בעולם מאפשרים את ביצוע הבדיקה לנשים מעל גיל 30 או לנשים בכל גיל עם משטחי פאפ פתולוגיים (57).

האיגוד האמריקאי למיילדות ולגניקולוגיה (ACOG) ממליץ כלהלן:

נשים בגילאים 21-29    – משטח פאפ מצואר הרחם כל 3 שנים

נשים בגילאים 30-65    – משטח פאפ כל 3 שנים, או בדיקת HPV PCR כל 5 שנים או משטח פאפ+ בדיקת HPV PCR כל 5 שנים (58).

סריקה באמצעות משטח, בדומה למשטח פאפ, לסרטן הפה, הפין ופי הטבעת נעשית לעיתים באוכלוסיות בסיכון גבוה (59).

במקרים של הדבקות בנגיפי הפפילומה בחלל הפה והלוע, מומלץ לבצע בדיקת VIZILITE  לאבחון מוקדם של נגעים טרום סרטניים וסרטניים באזור זה.
בבדיקה זו שוטפים את חלל הפה בתמיסה מדוללת של חומצה אצטית ובוחנים אותו באמצעות אור פלורסנטי.

אבחנה לבני ולבנות זוג

במחקר (60) נקבע שבכל מקרה של אישה עם פאפ עם CIN או פאפ עם עדות לזיהום ב- HPV  יש לעשות קולפוסקופיה לבן-הזוג וגם לעשות לו בדיקת PCR ל HPV 

האבחון והטיפול בבני ובבנות הזוג יכול לסייע להקטין את שכיחות המחלה בנשים ובגברים למנוע הדבקה הדדית (הדבקת פינג-פונג).

 

קליניקה

ברוב המקרים נשאי ה HPV אינם חשים בזאת כלל ובמרבית המקרים מערכת החיסון מחסלת את הנגיפים לפני שאלו בכלל גרמו לנזק כלשהוא.

כאשר בודקים את נוכחות הנגיפים בבדיקת PCR מתברר שבלא מעט מהמקרים תוצאה חיובית הופכת בן יום לתוצאה שלילית.

יש לדעת שלמרות שמערכת החיסון מתגברת על הנגיף באופן עצמוני לא מתפתח חיסון כנגדו בהיגוד למה שקורה למשל במחלה נגיפית אחרת כמו אדמת או חצבת ולכן אדם יכול ללקות בזיהום HPV פעם אחר פעם, אלא אם כן יתחסן כנגדו.

רק אצל 1% מבין נשאי הנגיף   (39) תתפתח מחלת ה HPV – השפירה או הממאירה או שתיהן, כלהלן:

  1. קונדילומה – מחלה שפירה הבאה לידי ביטוי בפצעים או בגידולים או במשטחים לבנים באברים ובאיזורים הבאים: איברי המין, מפשעות, גבעת הערווה, חלל הפה, האף, הלוע וקנה הנשימה, העינים, פי הטבעת, איזור פריאנלי, חיץ בין נקבים (פרינאום), בתעלה האנלית, בפי השופכה ובצינור השופכה.
  2. מחלה טרום ממארת בדרגות חומרה גבוהה ונמוכה, באיברים ובמקומות הנ"ל.  
     (HGSIL=High-grade squamous intraepithelial lesions)
    (LGSIL=Low-grade squamous intraepithelial lesions)
  3. מחלה ממארת  (סרטן) באיברים הנ"ל.

ממצאי הבדיקה גופנית

למחלת הקונדילומה, למצבים הטרום סרטניים והסרטניים צורות ביטוי רבות, סימנים ותחושות מגוונות:

  • בליטה עגולה וחלקה או משונצת, בצורת כרובית עם או בלי גבעול.
  • כתם בהיר או כהה
  • גרד וסימני גרוד
  • פצע שאינו מתרפא, סדק או שריטה
  • דימום
  • כאב מקומי

לא כל הממצאים הללו חייבים להמצא ולעתים קרובות רק אחד מהם מופיע, באבר אחד או בכמה אברים בו זמנית.

זו הסיבה בגלל יש לבדוק לא רק את האבר או האזור שעליו מתלונן האדם שמגיע אל הרופא אלא את כל שאר האברים והאיזורים בהם עלולים להמצא נגעי המחלה.

למשל יש לכלול בבדיקה את פיית השופכה שיכולים בה להמצא גדולי קונדילומה במחצית המקרים שישנם גדולי קונדילומה בפות.

אצל גברים עם גדולי קונדילומה על הפין עלולים להמצא גדולי קונדילומה בכ 20% גם בפיית השופכה (40).

המעבר מהמצב הטרום ממאיר למצב הממאיר יותר שכיח  מאשר המעבר מקונדילומה למצבים הטרום סרטני והסרטני.
הזיהום בנגיף ה HPV נפוץ יותר אצל אנשים עם מערכת חיסון ירודה ואצלם המחלה גם חמורה יותר ועלולה להתקדם מהר יותר למצב ממאיר.
בהריון מערכת החיסון מתפקדת ברמה נמוכה יותר ולכן שכיח לראות אז התפרצות של המחלה כמו הופעת גדולי קונדילומה בפיית השופכה, עלולים לגרום לעצירת שתן (40), והופעת גדולי קונדילומה בנרתיק ובפות, העלולים להפריע ללידה.
נוכח המצאות נגיפי ה HPV באברים שונים בו זמנית שכיח למצוא גדולי קונדילומה ביותר מאשר איזור או איבר אחד.
בשנים האחרונות יש עליה בשכיחות יחסי מין אוראליים-גניטליים ולכן ההדבקה בין אזורים אלו גורמת בשכיחות גבוהה יותר להתפתחות גדולי קונדילומה בחלל הפה, בלוע וברירית קנה הנשימה (40).
מחקר הראה שאצל חולי קונדילומה ישנה שכיחות גבוהה יותר של מחלות מין אחרות כמו כלמידיה טרכומטיס (41).
מחקר אחר הראה שאנשים שלקו בסרטן כתוצאה מזיהום HPV נמצאים בסיכון מוגבר לפתח סרטן פעם שניה. החוקרים חושבים שהסיבה למצב זה היא התמשכות הזיהום ב HPV ולכן יש צורך לעקוב מקרוב אחרי חולים שהחלימו מסרטן הנגרם ע"י נגיף ה HPV (42).

אצל חולי קונדילומה יתכנו דימומים אחרי יחסי מין, או דימומים מהנרתיק בזמן ההריון.

גידולי הקונדילומה יכולים להיעלם מעצמם בכחמישית מהמקרים, יכולים להישאר אותו דבר, יכולים להתרבות ועלולים לעבור השתנות ממאירה.

תוצאות מחקר  בקוריאה הראו שבקרב נשים עם זני HPV בסיכון גבוה יש סיכון יתר של 10% לפתח מחלות לב וכלי דם והסיכון גדל ל-73% בקרב נשים בעלות משקל עודף  (43).

גישה וטיפול במחלת HPV:

  • הסבר מפורט על המחלה- קונדילומה, טרום סרטן או סרטן, ועל דרכי הטיפול ודרכי המניעה.
  • תוך כדי בחינה בקולפוסקופ, ואחרי צביעה מתאימה, לבצע טיפול בלייזר CO2– הן ללקיחת דגימה והן להסרת הגדולים. לרוב יש צורך במספר טיפולי לייזר.
  • טיפול ב Soft Laser
  • לאחר סילוק כל הנגעים – לעשות בדיקת PCR ל- HPV לוודא שגם הם חוסלו ע"י מערכת החיסון.

הלייזר גם מסיר את הגדולים וגם מעודד את מערכת החיסון לחסל ובהקדם את הנגיפים. החוקרים מעריכים שבעקבות הרס התאים ע"י הלייזר משתחררים ציטוקינים וכמוקינים, שהיו חבויים בתוך התאים, שמעודדים את מערכת החיסון לפעול כנגד הנגיפים.

במחקר (61) שנעשה על נשים שנשאו נגיפי HPV ושעברו קוניזציה בלייזר בשל גדולי קונדילומה ומצבים טרום סרטניים בצואר רחם בלייזר, נמצא שאצל יותר מ 96% מהן נעלמו נגיפי ה HPV.

גם מחקרים אחרים (62-66) הוכיחו שלאחר טיפול בלייזר לסילוק מצבים סרטניים מצואר הרחם סולקו גם נגיפי ה HPV.

חיסון נגד HPV

המיוחד בחיסון נגד  HPV הוא שהוא מגן בפני סרטן, כמו חיסון שקדם לו – החיסון נגד צהבת  B.
בניגוד לחיסונים רבים, החיסון כנגד HPV אינו מכיל DNA או כל פריט או רכיב של נגיפי ה HPV ולכן אינו מדבק ב HPV. להדגשת הענין – החיסון אינו מכיל שום צורת נגיף – לא חי, לא מוחלש ולא מומת (67). החיסון מכיל אנטיגן של מעטפת פטריה בלבד.

כיום משווקים שלשה סוגי חיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי:

  • חיסון דו ערכי (ביוולנטי) של חברת גלסקו- קליין; צרבריקס [CERVARIX]  המכיל אנטיגן נגד שני זנים: 16 ו 18.
  • חיסון ארבע ערכי של חברת מרק, גרדסיל  [GARDASIL] – המכיל אנטיגן נגד ארבעה זנים: 6, 11, 16 ו 18.
  • חיסון תשע ערכי של חברת מרק, גרדסיל 9 [GARDASIL 9]-  המכיל אנטיגן נגד תשעה זנים: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ו 58. תשעה זנים אלו אחראיים ליותר מ 90% ממקרי הסרטן הנגרמים ע"י HPV    (68)

חיסון הצרבריקס הוכח כיעיל נגד התפתחות מצבים סרטניים וטרום סרטניים, הנגרמים ע"י זנים 16 ו 18, בשיעור הגנה של 92.9% באותם מקרים בהם לא היו נגיפי  HPV בגוף המחוסן/ת

(69). חיסון זה כבר אינו מופץ בארה"ב.

חיסון הגרדסיל [4 ערכי] הוכח כיעיל נגד התפתחות מצבים סרטניים וטרום סרטניים, הנגרמים ע"י זנים 16 ו 18, בשיעור הגנה של 99% באותם מקרים בהם לא היו נגיפי HPV  בגוף המחוסן/ת. הזנים 16 ו 18 אחראים ליותר מ- 70% ממקרי סרטן וטרום סרטן בצואר הרחם ובאברים נוספים, כרשום לעיל (70).

מחקר החיסון של קוסטה ריקה מצא שבנשים שקבלו חיסון בזמן שהיו כבר עם זיהום של זן 16 או זן 18 או שניהם הרי שההגנה שהחיסון סיפק היתה 23.5% בלבד (71).

מספר מחקרים הוכיחו שמתן חיסון בזמן שיש זיהום ב HPV אינו מונע את התקדמות הזיהום למצב טרום סרטני בצואר הרחם. (69, 72, 73).

מספר מחקרים הוכיחו שחיסון הגרדסיל מונע מצבים טרום סרטניים בנרתיק ובפות, ובפי הטבעת בגברים וכן מונע התפתחות גידולי קונדילומה הן בנשים והן בגברים (74-78).

החיסונים נגד נגיפי הפפילומה הוכיחו את יעילותם במניעת מצב טרום סרטני בצוואר הרחם בנשים שלא נחשפו לפני כן לנגיפי הפפילומה האנושי. ( 69, 74, 79-81).

בנשים אצלן בדיקת PCR ל HPV היתה תקינה, החיסון נגד HPV העניק הגנה של 83.6% (82-83).

במקרים של זיהום HPV בחלל הפה והלוע [Oropharyngeal region ] החיסון נגד HPV העניק הגנה של 93.3% (71).

חיסוני הגרדסיל נמצאו יעיל בגברים בשיעור 90% במניעת הופעת נגעים כתוצאה מזיהום HPV מזנים 6, 11, 16, 18  (84).

מחקר על גרדסיל 9 הדגים תוספת הגנה כנגד טרום סרטן וכנגד סרטן בנשים בשיעור של 14% ובגברים – 5%. תוספת הגנה זאת מעלה את שיעור ההגנה של הגרדסיל 9 כנגד סרטן צוואר הרחם מ 70% ל 97% (85).

חיסוני הגרדסיל כנגד נגיף  ה HPV מספקים הגנה כנגד התפתחות קונדילומה בשיעור של 98% כאשר הזיהום הוא ע"י זנים 6 ו 11, שהם הזנים השכיחים ביותר, שגורמים ליותר מ 90% ממקרי הקונדילומה.
מחקרים מראים שנערות המקיימות יחסי מין בפעם הראשונה, סמוך למועד קבלת הוסת הראשון, נמצאות בסיכון מוגדל לפתח מצב טרום סרטני בצוואר הרחם. הסיבה היא כנראה בשל חשיפה בגיל צעיר ומוקדם לנגיף ה HPV.
בשל סיבה זאת ממליצים החוקרים שהנערות תקחנה את החיסון נגד ה HPV זמן קצר לאחר קבלת המחזור החודשי הראשון ולפני התחלת יחסי מין (86-87), ולכן יש מדינות בהן החיסון ניתן כבר בגיל 9 שנים.
במאמר נוסף מאשרים שהחיסון נגד HPV הינו יעיל ביותר אם  הוא ניתן בזמן שאין את הנגיף. (88).
המחקרים הראשונים בנוגע לחיסון נעשו על נערות בגילאים עד 26 שנים. בהמשך הורחבו המחקרים גם לבנים וגם לגילאים עד 45 שנים ומעבר לזה.
נמצא שחיסון הגרדסיל הגן בפני זיהום ע"י HPV ובפני קונדילומה, טרום סרטן וסרטן, הנגרמים עקב כך בנשים בגילאים 27-45 שנים, בתנאי שלא נשאו את נגיף ה HPV לפני מתן החיסון (89).
באשר לשיעורי התחסנות, מתברר שהורים של נערות יותר מתנגדים מהורי נערים בשל העדר פעילות מינית של הבנות (90).

תוצאות ההתחסנות כנגד HPV

באוסטרליה מבצעים את תוכנית החיסון בגרדסיל 4 ערכי למעלה מ 6 שנים ושם נצפתה ירידה של 64% בשיעור המצאות הנגיף בקרב נערות בגילאים 14-19 שנים וכמו כן ירידה ב 34% בשיעור המצאות הנגיף בנשים צעירות בגילאים 20-24 שנים (91)

בנוסף נצפתה ירידה בשכיחות מחלת הקונדילומה ב ב 73%- 93%  (92).

כמו כן נצפתה ירידה בשכיחות מצבים טרום סרטניים בבדיקת משטח פאפ (94, 93).

תודות לחיסון גרדסיל נצפתה גם ירידה בשכיחות מחלת הקונדילומה בגברים ובנערים (92).

תוצאות מבטיחות כאלו דווחו גם באנגליה בשוודיה ובדנמרק  (95-97).

באוסטרליה הצליחו להגיע להתחסנות נרחבת של נערות ונשים, בשיעור 70% ולפיכך נצפתה ירידה בשכיחות מחלת הקונדילומה בנשים בפי הטבעת ובאברי המין של 90%, וירידה של 80% בשכיחות מחלת הקונדילומה בגברים הטרוסקסואליים .(98).

מחקר מראה שאם החיסון היה נלקח ע"י כל הנשים בעולם עד גיל 26 הרי שעד 2020 היה נמנע סרטן צוואר רחם מ כ 7 מיליון נשים ועד 2059 ימנע מצב זה מ 44 מיליון נשים  (99).

:רשימת מאמרים

  1. McGill, James. History of HPV ehow. http://www.ehow.com/facts_5771178_history-hpv.html#ixzz1GYjgtUb5. Mar 12, 2011
  2. Bruni L, Diaz M, Castellsague X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjose S. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis. 2010;202(12):1789-1799.
  3. About HPV. John Hopkins Medicine.
    http://www.hopkinsmedicine.org/kimmel_cancer_center/centers/cervical_dysplasia/about_hpv.html. Mar. 12, 2011
  4. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348(6):518-527.
  5. Jin J. HPV infection and Cancer. JAMA 2018;319:1058
  6. Cervical Cancer Causes. http://www.healthline.com/health/cervical-cancer-causes. Mar. 10, 2011
  7. Satterwhite CL, Torrone E, Meites E, et al. Sexually transmitted infections among US women and men: prevalence and incidence estimates, 2008. Sex Transm Dis. 2013;40(3):187-193.
  8. Ting J et al. Worldwide incidence of cervical lesions: a systematic review. Epidemiol Infect.2015 Jan;143(2):225-41.
  9. Williams MA, Mokry B, Cervical Cancer in Texas Dec. 2006: 4-13. Texas Department of State Health Services. http://www.dshs.state.tx.us/tcr/report_cervical.shtm. Mar. 12, 2011
  10. Human papillomavirus (HPV). Sep. 3, 2010. World Health Organization. http://www.who.int/immunization/topics/hpv/en/. Mar. 12, 2011
  11. Jin J. HPV infection and Cancer. JAMA 2018; 319:1058
  12. Gargano JW, Wilkinson EJ, Unger ER, et al. Prevalence of human papillomavirus types in invasive vulvar cancers and vulvar intraepithelial neoplasia 3 in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis.2012;16(4):471-479.
  13. Bosch FX, de Sanjose S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer–burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003(31):3-13.
  14. Fröberg M et al. Women with HPV without cellular abnormalities at increased risk for cervical cancer. Cancer 2018 Dec 10
  15. Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of Human Papillomavirus in Penile Carcinomas Worldwide. Eur Urol.
  16. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1):12-19.
  17. Centers for Disease C, Prevention. Human papillomavirus-associated cancers – United States, 2004-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2012;61:258-261.
  18. Steinau M, Unger ER, Hernandez BY, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive anal cancers in the United States before vaccine introduction. J Low Genit Tract Dis. 2013;17(4):397-403.
  19. Flejou JF. Histopathology. 66(1):147-60, 2015 Jan.
  20. Chenevert J, Chiosea S. Incidence of human papillomavirus in oropharyngeal squamous cell carcinomas: now and 50 years ago. Hum Pathol. 2012;43(1):17-22.
  21. JAMA Oncol. Published online January 21, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5504
  22. Surabhi S. Liyanage et al.  The Aetiological Role of Human Papillomavirus in Oesophageal Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis; http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0069238
  23. Vives Á, Vazquez A, Rajmil O, Cosentino M. Urethral condylomas in men: experience in 123 patients without previous treatment. Int J STD AIDS. 2016 Jan. 27 (1):39-43. [Medline].
  24. Douglas Dahl et al:  Urethral Warts: medscape.com: Oct 19, 2018
  25. Eileen M: Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clin Microbiol Rev. 2003 Jan; 16(1): 1-17.
  26. Sinal SH, Woods CR. Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children. Semin Pediatr Infect Dis. 2005 Oct. 16(4):306-16. [Medline].
  27. Human Papillomavirus (HPV) and Genital Warts: Transmission. 7, 2007. NIAID
    http://www.niaid.nih.gov/topics/genitalWarts/understanding/Pages/transmission.aspx. Mar 9, 2011
  28. Genital HPV Infection-Fact Sheet. Nov. 24, 2009. Centers for Disease Control and Preventionhttp://www.cdc.gov/std/HPV/STDFact-HPV.htm. Mar. 11, 2011
  29. Morse, Stephen A. “Papovaviruses” 1996: Chapter 66. Medical Microbiology 4thNational Center for Biotechnology Information. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7644/#A3503. Mar. 10, 2011
  30. Burchell AN, Winer RL, de Sanjose S, Franco EL. Chapter 6: Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. 2006;24 Suppl 3: S3/52-61.
  31. Chesson HW, Dunne EF, Hariri S, Markowitz LE. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014;41(11):660-664.
  32. LA Koutsky. papillomavirus human and Incidence: infection cohort a in factors risk university female of Epidemiol J Am. students .226-218:157;2003
  33. Karwalajtys JW Sellors & al. JA Kaczorowski, TL infection of Prevalence human carcinogenic with among papillomavirus, women older .3-871):816(7;2002
  34. Christine Bergeron et al.: Underwear: Contamination by human papillomaviruses. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:25-9
  35. Chen Ben David, Zeev Weiner, Ido Solt: The Possibility of Transmitting Infections with Vaginal Ultrasound Probes; Why We Cannot Meet the Guidelines. IMAJ 2019;21;45-49.
  36. M'Zali FM, Bounizra C, Leroy S, Mekki Y, Quentin-noury C, Kann M. Persistance of microbial contamination on transvaginal ultrasound probes despite low-level disinfection procedure. PLos one 2014; 9(4); 1-5.
  37. Will Boggs. Current Practice Does Not Eliminate HPV From Transvaginal Ultrasound Probes. Am J Obstet Gynecol 2016. SOURCE: bit.ly/25KQ5jF     April 08, 2016
  38. Sumino Y, Mimata H, Nomura Y. Urethral condyloma acuminata following urethral instrumentation in an elderly man. Int J Urol. 2004 Oct. 11(10):928-30. [Medline].
  39. Knodel LC. Chapter 95. Sexually transmitted diseases. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, et al, eds. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach.9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2014. http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=689&Sectionid=48811491.
  40. Delaram Ghadishah et al, Condyloma Acuminatum (Genital Warts). Medscape Oct 22, 2018
  41. Nonato DR et al.: Prevalence and factors associated with coinfection of human papillomavirus and Chlamydia trachomatis in adolescents and young woAm J Obstet Gynecol 2016; 215: 753.e1-9.
  42. Ryan Suk, et al. Trends in Risks for Second Primary Cancers Associated With Index Human Papillomavirus–Associated Cancers. JAMA Netw Open. 2018;1(5): e181999. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.1999
  43. Eun-Jeong Joo et al. High-Risk Human Papillomavirus Infection and the Risk of Cardiovascular Disease in Korean Women. A Cohort Study. 2019 https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.118.313779 Circulation Research. 2019;124: 747–756
  44. Poolman EM, Elbasha EH, Galvani AP. Vaccination and the evolutionary ecology of human papillomavirus. Vaccine. 2008 Jul 18. 26 Suppl 3:C25-30. [Medline].
  45. Duensing S, Munger K. Mechanisms of genomic instability in human cancer: insights from studies with human papillomavirus oncoproteins. Int J Cancer. 2004;109(2):157-162.
  46. Reichman RC. Chapter 185. Human papillomavirus infections. In: Longo DL, Fauci AS,
  47. Kasper DL, et al, eds. Harrison's Principles of Internal Medicine.18th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2012. http://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?bookid=331&Sectionid=40726941. Accessed May 4, 2015.
  48. McClosky, R. Human papillomavirus type 16 E6/E7 upregulation of nucleophosmin is important for proliferation and inhibition of differentiation.  17, 2010. NCBI: Pubmed.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20237089. Mar. 12, 2011
  49. Karwalajtys JW Sellors & al. JA Kaczorowski, TL infection of Prevalence human carcinogenic with among papillomavirus, women older .3-871):816(7;2002
  50. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 1998;338(7):423-428.
  51. Sinal SH, Woods CR. Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children. Semin Pediatr Infect Dis. 2005 Oct. 16(4):306-16. [Medline].
  52. Wouter B van der Sluis & al. Symptomatic HPV-Related Neovaginal Lesions in Transgender Women Case Series and Review of Literature. Sex Transm Infect. 2016;92(7):499-501
  53. Su B et al. The relation of passive smoking with cervical cancer: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore).2018 Nov;97(46):e13061.
  54. Martina Barchitta et al. The Association of Dietary Patterns with High-Risk Human Papillomavirus Infection and Cervical Cancer: A Cross-Sectional Study in Italy. Nutrients. 2018 Apr; 10(4): 469.
  55. S. RajeshDeepak ThomasShashikanth Hegde, and M. S. Arun Kumar. Poor periodontal health: A cancer risk? J Indian Soc Periodontol. 2013 Nov-Dec; 17(6): 706–710.
  56. Human Papillomavirus Brief Overview. 2008-2011http://www.metapathogen.com/papillomavirus/. Mar. 11, 2011
  57. Pap Tests and HPV Tests.  Planned Parenthood. http://www.plannedparenthood.org/health-topics/womens-health/pap-tests-hpv-tests-19875.htm. Mar. 12, 2011
  58. Practice Bulletin Summary: Cervical Cancer Screening and Prevention;Aug 21, 2018. https:// www.acog.org/Clinical-Guidance-and-Publications/Practice- Advisories/Practice-Advisory-Cervical-Cancer-Screening-Update?IsMobileSet=false
  59. Jin J. HPV infection and Cancer. JAMA 2018;319:1058
  60. Tabrizi, J TanM QuinnA J Borg, and S M Garland. Detection of genital human papillomavirus (HPV) DNA by PCR and other conventional hybridisation techniques in male partners of women with abnormal Papanicolaou smears. Genitourin Med. 1992 Dec; 68(6): 370–373.
  61. Kjellberg L, Wadell G, Bergman F, Isaksson M, Angstro¨m T, Dillner J. Regular disappearance of the human papillomavirus genome after conization of cervical epithelial dysplasia by carbon dioxide laser. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:1238–42
  62. Bollen LJM, Tjong-A-Hung S, van der Velden J, Mol BWJ, Lammes FB, ten Kate FWJ, et al. Human papillomavirus DNA after Treatment of cervical dysplasia Cancer 1996;77;2538-42.
  63. Bollen LJM, Tjong-A-Hung S, van der Velden J, Mol BWJ. Boer K, ten Kate FJW, et al. Clearance of Human papillomavirus infection by treatment for cervical dysplasia. Sex Trans Dis 1997; 24:456-60.
  64. Elfgren K, Bistoletti P, Dillner L., Walboomers JMM, Meijer CJLM, DillnerJ. Conization for cervical intraepithelial neoplasia is followed by disappearance of human papillomavirus deoxyribonucleic acid and a decline in serum and cervical mucous antibodies against human papillomavirus. Am J Obstet Gynecolog 1996:174:937-42.
  65. Chua K-L, Hjerpe A. Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri. Gynecol OncoI1997; 66:10813.
  66. Strand A, Wilander E, Zehbe I, Rylander E. High-risk HPV persists after treatment of genital human papillomavirus infection but not after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1977; 76:140-4.
  67. Soledad J, Jason D Wright. MDUpdate: HPV prevention. Contemporary OB/GYN. February 25, 2016
  68. de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11(11):1048-1056.
  69. Paavonen J, Naud P, Salmeron J, et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009;374(9686):301-314.
  70. Ault KA, Future IISG. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. 2007;369(9576):1861-1868.
  71. Herrero R, Quint W, Hildesheim A, et al. Reduced prevalence of oral human papillomavirus (HPV) 4 years after bivalent HPV vaccination in a randomized clinical trial in Costa Rica. PLoS One. 2013;8(7):
  72. Kapeu AS, Luostarinen T, Jellum E, Dillner J, Hakama M, Koskela P, et al. Is smoking an independent risk factor for invasive cervical cancer? A nested case-control study within Nordic biobanks. Am J Epidemiol 2009; 169:480-8.
  73. Haupt RM, Wheeler CM, Brown DR, Garland SM, Ferris DG, Paavonen JA, et al. Impact of an HPV6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine on progression to cervical intraepithelial neoplasia in seropositive women with HPV16/18 infection. Int J Cancer 2011; 129:2632-42.
  74. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Harper DM, Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356:1928-43.
  75. Garland SM, Steben M, Sings HL, James M, Lu S, Railkar R, et al. Natural history of genital warts: analysis of the placebo arm of 2 randomized phase III trials of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine. J Infect Dis 2009; 199: 805-14.
  76. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, Perez G, Koutsky LA, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine against high-grade vulval and vaginal lesions: a combined analysis of three clinical trials. Lancet 2007; 369: 1693-702.
  77. Merck Research Laboratories.GARDASIL® (human papillomavirus [types 6, 11, 16, 18] recombinant vaccine) supplemental biologics licensing application for use in anal cancer prevention. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee (VRBPAC) briefing document.2010.
    fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/BloodVaccinesandOth
    erBiologics/VaccinesandRelatedBiologicalProductsAdvisoryCommittee/UCM231522.pdf
    .
  78. Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S, Moreira ED, Aranda C, Jessen H, et al. HPV vaccine against anal HPV infection and anal intraepithelial neoplasia. N Engl J Med 2011; 365:1576-85.
  79. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med2007; 356:1915-27.
  80. The FUTURE II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3 and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials.Lancet 2007;369:1861-8.
  81. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet2007; 369: 2161-70.
  82. Kreimer AR, Gonzalez P, Katki HA, et al. Efficacy of a bivalent HPV 16/18 vaccine against anal HPV 16/18 infection among young women: a nested analysis within the Costa Rica Vaccine Trial. Lancet Oncol. 2011;12(9):862-870.
  83. Daniel C. Beachler et all HPV16/18 Vaccine Efficacy Against Cervical, Anal, and Oral HPV Infection; JNCI J Natl Cancer Inst (2016).
  84. Giuliano AR, Palefsky JM, Goldstone S, et al. Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N Engl J Med. 2011;364(5):401-411.
  85. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med. 2015;372(8):711-723.
  86. J S Smith. A shorter interval between menarche and first sexual intercourse is associated with increased risk of high-grade cervical disease Evid Based Nurs 2014 17 (1), p. 6-7
  87. Castellsagué X, Muñoz N. Chapter 3: cofactors in human papillomavirus carcinogenesis—role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr2003; 31:20–8.
  88. Human Papillomavirus: Prevention. 15, 2010. Centers for disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/hpv/Prevention.html. Mar. 11, 2011
  89. Who should be vaccinated against HPV and when? The American Cancer Society’s recommendations for each age group. Last Revised: 02/03/2016 http://www.cancer.org/cancer/cancercauses/othercarcinogens/infectiousagents/hpv/humanpa
    pillomavirusandhpvvaccinesfaq/hpv-faq-who-should-get-hpv-vaccines
  90. Judith M. Orvos, ELS. Gender-based reasons for avoiding HPV vaccination. Apr 3, 2018. Modern Medicine Feature Articles, Modern Medicine Feature Articles, Modern Medicine News, Obstetrics-Gynecology & Women's Health
  91. Lauri E. Markowitz, Gui Liu, Susan Hariri, Martin Steinau, Eileen F. Dunne,Elizabeth R. Unger. Prevalence of HPV After Introduction of the Vaccination Program in the United States. Pediatrics Mar 2016, DOI: 10.1542/peds.2015-1968
  92. Ali H, Donovan B, Wand H, et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. 2013;346:f2032.
  93. Brotherton JM, Fridman M, May CL, Chappell G, Saville AM, Gertig DM. Early effect of the HPV vaccination programme on cervical abnormalities in Victoria, Australia: an ecological study. 2011;377(9783):2085-2092.
  94. Gertig DM, Brotherton JM, Budd AC, Drennan K, Chappell G, Saville AM. Impact of a population-based HPV vaccination program on cervical abnormalities: a data linkage study. BMC Med. 2013;11:227.
  95. Mesher D, Soldan K, Howell-Jones R, et al. Reduction in HPV 16/18 prevalence in sexually active young women following the introduction of HPV immunisation in England. 2013;32(1):26-32.
  96. Soderlund-Strand A, Uhnoo I, Dillner J. Change in population prevalences of human papillomavirus after initiation of vaccination: the high-throughput HPV monitoring study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.2014;23(12):2757-2764.
  97. Baldur-Felskov B, Dehlendorff C, Munk C, Kjaer SK. Early impact of human papillomavirus vaccination on cervical neoplasia–nationwide follow-up of young Danish women. J Natl Cancer Inst. 2014;106(3):djt460.
  98. Ahmedin Jemal, et al: Annual Report to the Nation on the Status of Cancer, 1975–2009, Featuring the Burden and Trends in Human Papillomavirus (HPV)–Associated Cancers and HPV Vaccination Coverage Levels. JNCI J Natl Cancer Inst (2013) 105(3): 175-201.
  99. Kate T Simms, et al. Impact of scaled up human papillomavirus vaccination and cervical screening and the potential for global elimination of cervical cancer in 181 countries, 2020–99: a modelling study. Lancet: VOLUME 20, ISSUE 3, P394-407, MARCH 01, 2019.

קבעו תור מהיר